Ⅰ.考查目標

近年來，隨著人類基因組計劃(HGP)在世界范圍內(nèi)的實施，產(chǎn)生了大量的基因組信息，分析這些信息是人類基因組研究必不可少的重要內(nèi)容�；�因組信息學涉及基因組信息的獲取、處理、存儲、分配、分析和解釋等所有方面。人類基因組共有約30億個堿基對，對如此大量的信息數(shù)據(jù)進行搜集、存儲及分配是生物學領(lǐng)域從未遇到過的問題。這些數(shù)據(jù)中包括編碼人類全部蛋白質(zhì)和結(jié)構(gòu)核糖核酸(RNA)的信息，以及調(diào)控這些蛋白質(zhì)和核酸裝配成生物體的信息。因此解讀這些信息是一個很大的難題。生物信息學基礎(chǔ)主要研究新一代測序測序技術(shù)的原理和方法、測序數(shù)據(jù)分析方法及應用、核酸序列比對、基因的功能注釋與富集、復雜疾病的系統(tǒng)生物學研究及ncRNA的功能、ncRNA與復雜疾病的關(guān)系，蛋白質(zhì)組、表觀遺傳和統(tǒng)計遺傳等，也就是“讀懂”人類基因組。

Ⅱ.參考書

《生物信息學》，第2版，李霞，雷健波，李亦學等，人民衛(wèi)生出版社，2015年。

《生物信息學理論與醫(yī)學實踐》，李霞主編，人民衛(wèi)生出版社，2013年。

《生物信息學》，李霞，李亦學等，人民衛(wèi)生出版社，2010年。

《生物信息學》，第3版，陳銘主編，科學出版社，2018年。

Ⅲ.考試形式和試卷結(jié)構(gòu)

答卷方式：閉卷，筆試，所列題目全部為必答題

答題時間：180分鐘

卷面滿分：150分

考試題型：名詞解釋(含英文)、選擇題、填空題、問答題 、論述題

Ⅳ.考查內(nèi)容

(一) 生物醫(yī)學網(wǎng)絡資源

【基本內(nèi)容】

(一)DNA、RNA和蛋白質(zhì)網(wǎng)絡資源：序列信息資源(Ensemble、GenBank、EMBL、DDBJ、SWISS-PROT)、結(jié)構(gòu)信息資源(PDB)、遺傳變異網(wǎng)絡資源(dbSNP、dbGap)等。

(二)組學數(shù)據(jù)資源：基因組學資源(UCSC)、轉(zhuǎn)錄組學資源(GEO、SRA、TCGA)、蛋白質(zhì)組學資源(HPA)。

【基本要求】

1. 掌握常用的網(wǎng)絡資源，能從中熟練獲取DNA、RNA和蛋白質(zhì)序列。

2. 掌握常用的組學網(wǎng)絡資源，能從GEO、SRA和TCGA等項目中熟練下載數(shù)據(jù)，并會用UCSC獲取常用基因元件信息，并進行可視化。

(二) 序列比對

【基本內(nèi)容】

(一)序列比對：定義、描述序列相似性的指標、序列相似性及比對原理;核酸序列分析的基本步驟和方法、基因兩兩比對算法，局部比對搜索的策略;序列相似性及比對原理。Clustal Omega程序使用方法、多序列比對動態(tài)規(guī)劃算法原理、星型比對及樹形比對的基本原理。

(二)雙序列比對：核酸或蛋白質(zhì)序列比對所用到的幾種典型的替換記分矩陣的原理、常用數(shù)據(jù)庫搜索工具的原理和使用方法、定量描述序列的相似性、序列同源與序列相似、垂直同源和水平同源。常用數(shù)據(jù)庫搜索工具的參數(shù)及意義。

(三)多序列比對：幾類不同的多序列比對方法與適用條件、參數(shù)的設定及其意義、使用Ensembl Genome Browser和UCSC Genome Browser多序列比對與基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合的網(wǎng)站。

(四)序列特征分析：原核生物基因和真核生物基因組結(jié)構(gòu)特點;蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特點;DNA序列特征及其分析方法;蛋白質(zhì)序列特征及其分析方法，用于DNA序列特征分析和蛋白質(zhì)序列特征分析的相關(guān)軟件的使用、RNA二級結(jié)構(gòu)的預測方法。

【基本要求】

1. 了解序列比對的定義，理解序列相似性及比對原理，明白全局比對和局部比對的差別，會使用描述序列相似性的指標。熟練掌握Clustal Omega程序使用方法。

2. 掌握核酸或蛋白質(zhì)序列的雙序列比對所用到的幾種典型的替換記分矩陣的原理、常用數(shù)據(jù)庫搜索工具的原理和使用方法，如何定量的描述序列的相似性、序列同源與序列相似、垂直同源和水平同源的區(qū)別。常用數(shù)據(jù)庫搜索工具的參數(shù)的意義。

3.掌握幾類不同的多序列比對方法，特點與適用條件，參數(shù)的設定及其意義，理解使用不同的參數(shù)進行比對可對結(jié)果產(chǎn)生顯著的影響，并理解這種影響是怎么產(chǎn)生的。學會使用幾個重要的多序列比對與基因組數(shù)據(jù)相結(jié)合的網(wǎng)站，即Ensembl基因組瀏覽器(Ensembl Genome Browser)和UCSC基因組瀏覽器(UCSC Genome Browser)，這些網(wǎng)站所包含的大量基因組比對和基因組注釋信息是非常重要的生物信息學資源。

4.了解真核生物基因結(jié)構(gòu)特點;蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)特點;掌握DNA序列特征及其分析方法;蛋白質(zhì)序列特征及其分析方法，用于DNA序列特征分析和蛋白質(zhì)序列特征分析的相關(guān)軟件的使用。

5.了解RNA二級結(jié)構(gòu)的預測方法;有關(guān)序列綜合分析軟件的功能、運行環(huán)境、參數(shù)設計等。

(三) 新一代測序技術(shù)和工作流程

【基本內(nèi)容】

(一)新一代測序分析：提出、新一代測序儀的基本技術(shù)原理、流程、特點、與芯片技術(shù)的差別、應用。生物信息學概念及其主要特征，新一代測序分析。生物信息學的應用及其在復雜疾病研究中的應用;新一代測序數(shù)據(jù)的預處理。

(二)DNA-seq：DNA測序流程、原始數(shù)據(jù)的獲取、預處理、映射、組裝、DNA重測序與個體變異發(fā)現(xiàn)、細菌基因組測序與致病性位點發(fā)現(xiàn)、宏基因組測序與感染性疾病分析、外顯子組測序。

(三)RNA-seq：RNA測序流程、RNA-seq技術(shù)與micro-技術(shù)的比較、原始數(shù)據(jù)的獲取、預處理、映射、組裝、定量、差異表達的計算、非編碼RNA測序。

(四)ChIP-Seq：測序流程、原始數(shù)據(jù)的獲取、預處理、映射、組裝、peak的識別、獲取組蛋白修飾區(qū)域、獲取轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域、位置頻率矩陣及位置權(quán)重矩陣的計算方法及應用、轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合位點的預測及分析方法。

【基本要求】

1. 了解新一代測序技術(shù)的基本原理、流程及其與芯片數(shù)據(jù)的差異。

2. 掌握DNA-Seq數(shù)據(jù)分析流程，能夠利用外顯子組測序數(shù)據(jù)獲得體細胞突變及其插入、缺失等遺傳變異，并對變異進行序列特征以及功能分析。

3.掌握RNA-Seq數(shù)據(jù)分析處理流程，能夠?qū)�RNA-Seq數(shù)據(jù)進行映射、組裝以及定量，獲得編碼基因以及非編碼RNA的表達水平。

4. 掌握ChIP-Seq數(shù)據(jù)映射組裝方法，以及Peak識別方法，獲得候選轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合區(qū)域。

(四) 基因表達分析

【基本內(nèi)容】

(一)基因表達譜芯片技術(shù)：寡核苷酸芯片的制備原理，原位合成技術(shù)的操作流程，寡核苷酸芯片的應用范疇和代表性芯片類型，cDNA微陣列概念，制備原理，基因表達譜的數(shù)據(jù)處理與分析、生物芯片技術(shù)產(chǎn)生背景、的功能和應用。

(二)miRNA芯片技術(shù)：miRNA表達譜的數(shù)據(jù)處理與分析，miRNA表達譜與基因表達譜的整合分析、miRNA表達芯片在復雜疾病中的應用。

(三)lncRNA芯片技術(shù)：lncRNA表達譜的數(shù)據(jù)處理與分析，lncRNA表達譜與兩miRNA表達譜、基因表達譜的整合分析、lncRNA表達芯片在復雜疾病中的應用術(shù)。

【基本要求】

1. 了解基因表達芯片、miRNA芯片以及l(fā)ncRNA芯片的制備流程及方法。

2. 掌握基因表達芯片數(shù)據(jù)獲取、處理與分析的常用方法，能夠利用基因表達芯片獲取復雜疾病差異表達基因。

3. 掌握miRNA芯片數(shù)據(jù)處理分析方法，整合miRNA-mRNA表達數(shù)據(jù)分析復雜疾病中miRNA調(diào)控異常。

4. 掌握lncRNA芯片處理分析方法，利用lncRNA芯片獲得差異表達lncRNA技術(shù)流程，以及整合miRNA、基因表達分析技術(shù)。

(五) 基因注釋與功能分類

【基本內(nèi)容】

(一)基因注釋：定義、注釋數(shù)據(jù)庫GO和KEGG、本體論的概念和特點、GO的三個本體論、功能注釋的證據(jù)、KEGG通路的特點、GO和KEGG得使用、GO和KEGG數(shù)據(jù)庫產(chǎn)生與發(fā)展歷程。

(二)功能富集：原理、常用方法、基于閾值的富集分析、無閾值的富集分析、

基因集功能富集分析方法和常用工具;功能富集分析中的常見注意事項和誤區(qū);本體論的概念。

(三)功能數(shù)據(jù)的拓展使用：基于同源預測基因的功能、基于共表達預測基因的功能。

【基本要求】

1. 了解功能數(shù)據(jù)庫GO和KEGG的發(fā)展歷史，構(gòu)建流程、特點以及意義。

2. 掌握GO和KEGG數(shù)據(jù)獲取、處理以及分析方法，能夠熟練獲取基因、功能、通路注釋信息。

3. 了解功能注釋與功能富集的差異，掌握功能富集的原理、常用方法以及工具等。

4. 掌握基因功能預測的常用方法。

(六) 復雜疾病系統(tǒng)生物學

【基本內(nèi)容】

(一)復雜疾病的概念;復雜疾病的特點;精準醫(yī)學;常用疾病基因數(shù)據(jù)庫OMIM、DO等;復雜疾病系統(tǒng)生物學的理解。孟德爾疾病的概念及特點;基因的致病機理。

(二)癌癥系統(tǒng)生物學：癌癥的十大特征;癌癥的高通量組學研究;衰老的概念;衰老與癌癥的關(guān)系，常用高通量多組學數(shù)據(jù)整合分析方法。

(三)常用數(shù)據(jù)資源和研究進展：OMIM、TCGA、GWAS cataloge等。

【基本要求】

1. 了解復雜疾病與精準醫(yī)學的基本概念。

2. 掌握常用復雜疾病數(shù)據(jù)庫，如OMIM, TCGA等的使用方法，能夠快速獲取數(shù)據(jù)資源。

3. 了解癌癥的十大分子特征，衰老與癌癥的關(guān)系。

4. 掌握高通量組學分析研究的常用整合方法。

(七) ncRNA與復雜疾病

【基本內(nèi)容】

(一)ncRNA：定義、特點、分類、miRNA及生物合成機制、lncRNA及生物合成機制、miRNA和lncRNA的區(qū)別和聯(lián)系。

(二)ncRNA與靶基因：miRNA的靶基因預測算法和原理;lncRNA的靶基因預測算法和原理;高通量實驗檢測miRNA的靶基因;高通量實驗檢測lncRNA的靶基因。miRNA和靶基因數(shù)據(jù)庫;lncRNA和靶基因數(shù)據(jù)庫;miRNA調(diào)控生物學網(wǎng)絡;lncRNA調(diào)控生物學網(wǎng)絡。

(三)ncRNA與復雜疾�。簃iRNA和lncRNA表達的高通量檢測及計算分析;識別疾病相關(guān)的新的或已知的miRNA和lncRNA;miRNA和lncRNA致病機制和功能的預測;致癌ncRNA和抑癌ncRNA的識別。miRNA和lncRNA表達檢測流程的差異;預測新的lncRNA和miRNA的步驟;常用的疾病相關(guān)miRNA和lncRNA數(shù)據(jù)庫。

【基本要求】

1. 了解非編碼RNA的基本概念以及與復雜疾病的關(guān)系。

2. 掌握miRNA靶基因常用預測算法以及miRNA靶基因獲取流程，能夠提取miRNA-靶基因調(diào)控關(guān)系，并對調(diào)控網(wǎng)絡進行系統(tǒng)分析。

3. 掌握lncRNA常用數(shù)據(jù)庫及其靶基因數(shù)據(jù)資源，能夠提取lncRNA靶基因并對調(diào)控網(wǎng)絡進行分析。

(八) 蛋白質(zhì)組學

【基本內(nèi)容】

(一)蛋白質(zhì)：蛋白質(zhì)的組成;蛋白質(zhì)的理化性質(zhì);蛋白質(zhì)常用數(shù)據(jù)庫;直系同源、旁系同源、相似性等概念。

(二)結(jié)構(gòu)域、蛋白質(zhì)家族的概念;蛋白質(zhì)序列及常用數(shù)據(jù)資源。蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)到四級結(jié)構(gòu)的特點及區(qū)別;蛋白質(zhì)motif，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域，蛋白質(zhì)家族的概念及聯(lián)系。

(三)蛋白質(zhì)組學：定義、發(fā)展歷程、研究內(nèi)容、生物信息的歷史和蛋白質(zhì)組學在其中的位置;蛋白質(zhì)組學的主要研究方向和領(lǐng)域;

(四)常用蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)類型，如質(zhì)譜數(shù)據(jù)、RPPA蛋白芯片等;質(zhì)譜等蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)分析流程以及分析方法。

(五)復雜疾病蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)資源，如CPTAC，數(shù)據(jù)獲取、分析方法以及復雜疾病中蛋白質(zhì)組學差異的識別以及功能分析方法。

【基本要求】

1. 了解蛋白質(zhì)組學基本概念。

2. 掌握蛋白質(zhì)常用序列、結(jié)構(gòu)等數(shù)據(jù)庫的使用分析方法，能夠獲取蛋白質(zhì)序列、結(jié)構(gòu)等數(shù)據(jù)，并利用常用分析方法預測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域等。

3. 了解復雜疾病蛋白質(zhì)組學發(fā)展歷史。

4. 熟悉RPPA蛋白芯片、質(zhì)譜等蛋白組學數(shù)據(jù)的獲取、預處理以及分析方法。

5. 掌握質(zhì)譜等蛋白質(zhì)組學數(shù)據(jù)分析方法。

(九) 蛋白質(zhì)互作組信息學

【基本內(nèi)容】

(一)蛋白質(zhì)互作：定義、類型、物理互作、遺傳互作、常用的高通量檢測方法。

(二)蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡：常用的蛋白質(zhì)互作組數(shù)據(jù)庫;網(wǎng)絡的表示方式;矩陣表示方法;行列式表示方法;

(三)拓撲指標的計算;度、度分布、無尺度網(wǎng)絡、聚類系數(shù)、小世界網(wǎng)絡、最短路徑、拓撲系數(shù)、介數(shù)等

(四)模塊的識別：模塊的定義;蛋白互作網(wǎng)絡模塊的識別;蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡motif的識別;蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡的動態(tài)性分析。

(五)蛋白質(zhì)組與復雜疾�。杭膊』�因在蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡中的拓撲特征和模塊化特征;利用拓撲指標優(yōu)化疾病基因;利用模塊優(yōu)化疾病基因;整合多組學數(shù)據(jù)優(yōu)化疾病基因。

【基本要求】

1. 了解蛋白質(zhì)互作常用實驗檢測方法。

2. 掌握蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)資源，能夠獲取蛋白質(zhì)互作數(shù)據(jù)，并利用常見的網(wǎng)絡表示方式對蛋白質(zhì)互作進行處理。

3. 掌握蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡拓撲指標的計算方法及其意義。

4. 掌握蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡模塊識別方法及應用。

5. 熟悉復雜疾病蛋白質(zhì)互作網(wǎng)絡的應用方法，如疾病基因預測以及功能分析等。

(十) 統(tǒng)計遺傳學

【基本內(nèi)容】

(一)緒論：統(tǒng)計遺傳學的性質(zhì)、研究內(nèi)容、任務及其在遺傳學中的地位;統(tǒng)計遺傳學的發(fā)展史;基因作圖的基本概況。

(二)群體遺傳學：基本概念與原理、單核苷酸多態(tài)的基本概念、基因頻率與基因型頻率的概念;Hardy-Weinberg平衡定律(定律內(nèi)容、定律證明、平衡檢驗);親屬對基因型聯(lián)合分布(父子對兄弟對的基因型聯(lián)合分布律);常染色體位點連鎖相不平衡(連鎖、交叉、重組、重組率、連鎖平衡，連鎖不平衡、連鎖分析的基本概念)。影響群體結(jié)構(gòu)的因素(遷移，突變，選擇，遺傳漂變和非隨機交配)。

(三)關(guān)聯(lián)分析：關(guān)聯(lián)分析的基本原理、理論基礎(chǔ);基于群體數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析的基本方法：person 卡方檢驗;優(yōu)勢比的含義及其點估計和區(qū)間估計。基于家系數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析方法：傳遞不平衡檢驗(TDT檢驗);基于群體數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)分析方法：Armitage 趨勢檢驗;全基因組關(guān)聯(lián)分析方法。

(四)單體型分析：單體型的定義及應用;單體型塊的定義以及單體型塊的劃分;標簽SNP;單體型推斷的方法，單體型關(guān)聯(lián)分析方法。HapMap計劃(一期、二期和三期)。

(五)系統(tǒng)遺傳學中的基本方法：Gene-based關(guān)聯(lián)研究方法;SNP的交互作用分析方法;pathway-based關(guān)聯(lián)研究方法;網(wǎng)絡為基礎(chǔ)的關(guān)聯(lián)研究策略。系統(tǒng)遺傳學簡介。

(六)Meta分析研究：Meta分析的基本原理，Meta分析步驟，以及常用分析軟件。Meta分析在生物醫(yī)學以及生物信息領(lǐng)域的應用，全基因組范圍關(guān)聯(lián)分析的Meta策略。

【基本要求】

1. 了解統(tǒng)計遺傳的基本概念，任務以及發(fā)展歷史。

2. 熟悉群體遺傳學的基本概念及原理，HW平衡定律的內(nèi)容以及證明。

3. 掌握常用關(guān)聯(lián)分析的基本方法;單體型分析常用方法以及系統(tǒng)遺傳學分析的基本流程及方法。

4. 熟悉Meta分析的原理、步驟以及分析軟件。

(十一) 計算表觀遺傳學

【基本內(nèi)容】

(一)計算表觀遺傳學概要：表觀遺傳學的性質(zhì)、研究內(nèi)容、研究目的、任務及其在生物醫(yī)學領(lǐng)域中的地位;表觀遺傳學的發(fā)展史;表觀遺傳現(xiàn)象;染色質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能;真核細胞的表達調(diào)控。

(二)基因組的DNA甲基化： DNA甲基化概況;DNA甲基化對轉(zhuǎn)錄的調(diào)控;CpG島的特點。CpG島及DNA甲基化的生物學意義;DNA甲基化在基因組的分布;實驗方法尋找CpG島。DNA甲基化檢測的常用技術(shù)。DNA甲基化檢測技術(shù)在疾病、發(fā)育過程中的應用。CpG島預測方法的核心思想;BS-Seq數(shù)據(jù)預處理方法;高通量450K數(shù)據(jù)分析方法;常用的CpG島預測軟件;常用的BS-Seq數(shù)據(jù)處理軟件

(三)組蛋白修飾的表觀基因組：組蛋白修飾的生物學基礎(chǔ);組蛋白修飾的基因組定位;組蛋白修飾的調(diào)控基因表達。組蛋白密碼;組蛋白修飾與DNA甲基化的相互作用。組蛋白修飾檢測的常用實驗技術(shù)。組蛋白修飾的實驗技術(shù)的應用。ChIP-Seq數(shù)據(jù)的峰值探測。常用的組蛋白修飾分析工具;常用的計算表觀遺傳學數(shù)據(jù)庫。

(四)基因組的染色質(zhì)重塑和基因組印記：核小體定位的實驗和計算方法;峰值分析方法;染色質(zhì)重塑的假設;染色質(zhì)重塑的模式;常用軟件。染色質(zhì)重塑復合物的功能、種類;核小體定位的意義。印記基因的識別;機器學習預測印記基因;常用數(shù)據(jù)庫�；�因印記的生物學基礎(chǔ);基因組印記的起源。

(五)計算表觀遺傳學與疾�。豪�用差異甲基化篩選識別疾病標記;利用構(gòu)建DNA甲基化網(wǎng)絡的策略識別疾病標記。癌癥基因組中DNA甲基化的特征;癌癥DNA甲基化網(wǎng)絡的拓撲特征。

【基本要求】

1. 了解計算表觀遺傳學基本概念及其研究內(nèi)容。

2. 熟悉DNA甲基化、組蛋白修飾、基因組印記基本概念及其研究內(nèi)容。

3. 掌握DNA甲基化、組蛋白修飾、染色質(zhì)重塑等數(shù)據(jù)處理、分析方法，能夠識別復雜疾病中DNA甲基化、組蛋白修飾以及核小體定位等差異，并對其功能進行分析。

4. 掌握計算表觀遺傳學與復雜疾病常用分析方法及流程，軟件工具等。